レボカバスチン点眼液-予防的効果と治療的効果

抗ヒスタミン点眼液(選択的H1受容体拮抗薬) に関して、抗アレルギー点眼薬と同様に予防的効果のエビデンスはあるものの、抗アレルギー薬に比べて比較的速効性とされる根拠は少なく、しかも、治療的効果に関する良質のエビデンスはほとんどないようです。
Br J Gen Pract. 2004 Jun;54(503):451-6.
Topical treatments for seasonal allergic conjunctivitis: systematic review and meta-analysis of efficacy and effectiveness.
Owen CG, Shah A, Henshaw K, Smeeth L, Sheikh A.
Department of Community Health Sciences, St George’s Hospital Medical School, London.
[要約の一部を原文引用]

Limited evidence suggests that antihistamines might have a faster therapeutic effect compared to mast cell stabilisers.

肥満細胞(膜)安定化作用を有する点眼液 topical mast cell stabilizer は抗アレルギー点眼薬ともいわれ、クロモグリク酸ナトリウムの開発以降、これまで多くの点眼液が発売されています。一方、抗ヒスタミン作用ないし選択的H1受容体拮抗作用を有する点眼液 topical antihistamine は、製品化されたものは少なく、塩酸レボカバスチン点眼液 levocabastine (国内商品名: 0.025%リボスチン点眼液)などがあります。
花粉抗原 grass pollen によるアレルギー性結膜炎であることが確認された被験者にプラセボまたは実薬を対照とした比較試験を行い、抗ヒスタミン点眼薬 塩酸レボカバスチン点眼液 levocabastine 0.05%の有用性を報告した論文名を転記いたします (引用文献^1-6 Medline オンライン検索にて)。
眼粘膜誘発試験 conjunctival provocation test (CPT)を実施した臨床試験で、他に以下のような特徴があります。

#1 levocabastine 点眼液は 予防的に点眼する。ほとんどの試験で CPT 15分前。
#2 事前のスクリーニング試験で各被験者のアレルギー誘発閾値用量 (アレルギー反応を惹起するために必要な抗原量, allergenic threshold dose ATD)を決定する。
#3 levocabastine の予防的点眼にて、ATDは上昇するか、上昇する症例が増える。
#4 levocabastine の予防的点眼にて、CPT試験のスコア(採点)が減少する。
#5 自覚的には、結膜充血、目のかゆみなどの発症率が有意に低下する。

エントリー「アレルギー性結膜炎-ヤケヒョウヒダニ-眼粘膜誘発試験」
  » http://infohitomi.biz/archives/000064.html
Br J Ophthalmol. 2004 Mar;88(3):336-40.
Mortemousque B, 他 (2004年)は、ヤケヒョウヒダニ Dermatophagoides pteronyssinus による通年性アレルギー性結膜炎 (perennial allergic conjunctivitis)の 3群非劣性試験 noninferiority study を報告しました。試験の主目的は、持続性抗ヒスタミン剤 0.05%メキタジン点眼液の治療的効果の有無を、実薬対照「塩酸レボカバスチン点眼液 0.05%」およびプラセボ対照と比較するものでした。事前のスクリーニング試験で決定したダニ抗原のATDを点眼し、5分後に各試験点眼液を点眼し、その後 5, 10, 55分後の眼症状・所見をスコア(Abelson MBら. Arch Ophthalmol. 1990 108:84-8.)化して評価する方法でした。

This seems to be the first study of the curative effect of anthihistamines given post hoc after CPT. At least no other are published.

CPTによるダニ抗原刺激後にメキタジン点眼液, または塩酸レボカバスチン点眼液を一回点眼する方法では、偽薬に比べて有意な治療的効果はなく、著者らは、抗ヒスタミン点眼薬の治療的効果を評価する初めての治験であること、臨床試験の方法論 methodology の改善の必要性を論じています。
【引用文献】
(1) J Fr Ophtalmol. 2005 Mar;28(3):244-50.
Comparison of three antiallergic eyedrops in a specific conjunctival provocation test: mequitazine, levocabastine and dexamethasone
Richard C, Bibas P, Lablache-Combier M, Allaire C.
Laboratoire Chauvin/Bausch & Lomb, Montpellier, France.
[要約の抄訳]
実薬対照 0.1% デキサメタゾン dexamethasone.
メキタジン Mequitazine 0.05%, levocabastine 0.05%
点眼15分後に CPT実施.
メキタジンと levocabastineは、症状スコア(p < 0.0001)、目の充血、かゆみ (p < 0.001), 流涙 (p < 0.05) を有意に改善した.
(2) J Allergy Clin Immunol. 1996 Dec;98(6 Pt 1):1045-50.
Comparison of effects of topical levocabastine and nedocromil sodium on the early response in a conjunctival provocation test with allergen.Hammann C, Kammerer R, Gerber M, Spertini F.
Department of Medicine, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne, Switzerland.
[要約の抄訳]
levocabastine (0.05%), ネドクロミル nedocromil (2%)
点眼15分後に CPT実施.
両剤ともに反応閾値 (目のかゆみと結膜面の50%以上の発赤)の上昇 (p < 0.001)あり.
levocabastine は nedocromil (2%) に比べて、閾値用量 (p = 0.019)、目のかゆみ,および発赤を有意に改善した (p < 0.05).
(3) Ophthalmology. 1995 Feb;102(2):310-6.
Evaluation of 0.05% levocabastine versus 4% sodium cromolyn in the allergen challenge model.
Abelson MB, George MA, Smith LM.
Department of Ophthalmology, Harvard Medical School, Boston, MA.
[要約の抄訳]
実薬対照 4% クロモグリク酸ナトリウム sodium cromolyn
プラセボと実薬対照を一日4回、2週間使用.
0.05% levocabastine 点眼後の誘発試験では、初回試験および4時間後の再試験ともに、目のかゆみ、充血、眼瞼腫脹、結膜浮腫、流涙を有意に抑制した (ともに P < 0.05).
(4) Allergy. 1990 Jan;45(1):18-21.
Topical levocabastine protects better than sodium cromoglycate and placebo in conjunctival provocation tests.
Rimas M, Kjellman NI, Blychert LO, Bjorksten B.
Department of Pediatrics, Faculty of Health Sciences, Linkoping University, Sweden.
[要約の抄訳]
小児 (9-17才)を対象とした２重盲検.
プラセボ対照、実薬対照 クロモグリク酸ナトリウム cromoglycate.
点眼15分後に CPT実施.
levocabastine のATD 用量(中央値)は 32,000 BUであり、cromoglycate 10,000 (P < 0.001), プラセボ (P < 0.01) に比べて有意差があった。levocabastine は目のかゆみにも有効であった.
(5) J Allergy Clin Immunol. 1988 Oct;82(4):590-4.
Effect of levocabastine, a new H1 antagonist, in a conjunctival provocation test with allergens.
Zuber P, Pecoud A.
Department of Medicine, Centre Hospitalier Universitaire, Lausanne, Switzerland.
[要約の抄訳]
プラセボ対照
levocabastine 0.05% (0.5 mg/ml)
一日2回点眼.
閾値は有意に上昇した: ATD (p < 0.001), 10/11症例 (p < 0.01).
(6) Int Arch Allergy Appl Immunol. 1987;82(3-4):541-3.
Effect of a new selective H1 receptor antagonist (levocabastine) in a nasal and conjunctival provocation test.
Pecoud A, Zuber P, Kolly M.
[要約の抄訳]
プラセボ対照試験
鼻粘膜および結膜粘膜誘発試験
levocabastineにより ATD上昇: 鼻 9/12例, 結膜 10/11例.

葉酸欠乏と視神経症-ミトコンドリア障害

代謝性視神経症
Semin Ophthalmol. 2002 Mar;17(1):29-32.
Metabolic optic neuropathies.
Sadun AA.
Department of Ophthalmology, Doheny Eye Institute, University of Southern California, 1450 San Pablo Street, Los Angeles, CA 90033, USA.
[要約の抄訳]
(1) 両側性・対称性の視力障害を特徴とする。
(2) 中心視力の低下、色覚障害、盲点中心視野欠損、視神経乳頭耳側萎縮、乳頭黄斑神経束の神経線維層の特異的な消失を伴う。
(3) ３つのサブカテゴリーに分類される。

遺伝変性 heredodegenerative:
  » レーベル病(遺伝性ミトコンドリア病の1つ. Leber 遺伝性視神経症, Leber’s hereditary optic neuropathy)など
栄養障害(欠乏) nutritional deficiencies:
  » ビタミンB12, 葉酸など
中毒 toxicities:
  » エタンブトール ethambutol, シアン化物 cyanide など

[ビタミンB12欠乏, 葉酸欠乏, エタンブトール中毒, シアン中毒] は後天性のミトコンドリア障害 mitochondrial impairment であり、代謝性視神経症の大部分はミトコンドリア障害に関係している。
アルコール依存症でない葉酸欠乏(症)患者に発症した視神経症
Ophthalmologica. 2002 Jan-Feb;216(1):65-7.
Optic neuropathy from folic acid deficiency without alcohol abuse.
Hsu CT, Miller NR, Wray ML.
Neuro-Ophthalmology Unit, Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, Md., USA.
[要約の邦訳]
47才, 女性. 2か月前から両眼の視力が進行性に低下した。診断: 両側性球後視神経症. 血清ビタミン B(12)濃度およびヘモグロビン・レベルは正常であったが、血清葉酸値は低下していた。彼女は少量のアルコールを摂取し中等度の喫煙者で、20年余り変わりなかったが、4年前に臨床的うつ病に伴い食事を著しく変更した。タバコとアルコール摂取を変えずに、葉酸の経口摂取と食事改善の治療後、視機能は正常に回復した。栄養性視神経症 nutritional optic neuropathy の一部症例において、葉酸欠乏は重要な原因としての役割があることを本症例は示唆している。
Copyright 2002 S. Karger AG, Basel
[訳者注: 正常血中濃度の参照ページ]
  葉酸, FOLA: folic acid
  » http://www.okayama-u.ac.jp/user/hos/kensa/sisitu/fola.htm
  ビタミンB12, VB12(Vitamin B12), コバラミン, cobalamin
  » http://www.okayama-u.ac.jp/user/hos/kensa/sisitu/VB12.htm

血管攣縮 Vasospasm-原因疾患-眼所見

血管攣縮(れんしゅく), 特に眼に関連する病気の発症機序における血管攣縮の役割
Prog Retin Eye Res. 2001 May;20(3):319-49.
Vasospasm, its role in the pathogenesis of diseases with particular reference to the eye.
Flammer J, Pache M, Resink T.
University Eye Clinic Basel, Mittlere Strasse 91, CH-4012, Basel, Switzerland.
[要約の抄訳]
  血管攣縮:
さまざまな原因で起こり、感染症、自己免疫疾患、眼疾患などのいろいろな病気やそれ以外は健康な人に発症する。
  原発性血管攣縮症候群と続発性血管攣縮:
  原発性血管攣縮症候群 "primary vasospastic syndrome":
低温ストレスや情緒的ストレスなどの刺激に対して攣縮を来たす体質を有する患者にみられる諸症状
  続発性血管攣縮 Secondary vasospasm を起こす病気:
(1) 種々の自己免疫疾患

多発性硬化症 multiple sclerosis
紅斑性狼瘡 lupus erythematosus
抗リン脂質症候群 antiphospholipid syndrome
関節リウマチ rheumatoid polyarthritis
巨細胞性動脈炎(側頭動脈炎) giant cell arteritis
ベーチェット Behcet’s disease
バージャー病 Buerger’s disease
子癇前症 preeclampsia

(2) 感染症
      後天性免疫不全症候群 AIDS
(3) 血管攣縮を起こす可能性のある原因

出血 hemorrhage
ホモシスチン血症 homocysteinemia
頭部外傷 head injury
急性間欠性ポルフィリン症 acute intermittent porphyria
鎌状赤血球症 sickle cell disease
拒食症 anorexia nervosa
Susac 症候群 syndrome
ミトコンドリア病 mitochondriopathy
腫瘍 tumors
潰瘍性大腸炎 colitis ulcerosa
クローン病 Crohn’s disease
動脈硬化症 arteriosclerosis
薬剤 drugs

  原発性血管攣縮症候群患者の症状:

手の冷え cold hands
低血圧 low blood pressure
片頭痛 migraine
無症候性心筋虚血 silent myocardial ischemia

  血管攣縮体質の診断ツールと指標:
nailfold capillary microscopy & angiography
血漿エンドセリン-1 endothelin-1 上昇
  眼所見:

結膜血管の変化
角膜浮腫
網膜動脈および静脈閉塞症
脈絡膜虚血
一過性黒内障 amaurosis fugax
前部虚血性視神経症 AION
緑内障 glaucoma

カルシウムチャンネル遮断薬, マグネシウム, エンドセリン, グルタミン酸拮抗薬, 遺伝子治療の役割を論じる。

慢性涙小管炎

Struck HGら(1992年)の独語論文「慢性涙小管炎の診断と治療」:
  Zur Diagnostik und Therapie der chronischen Canaliculitis.
  [英文タイトル Diagnosis and therapy of chronic canaliculitis]
  Ophthalmologe. 89(3):233-236.
  Struck HG, Hohne C, Tost M.
  Klinik und Poliklinik fur Augenkrankheiten, Universitat Halle/Saale.
の抄訳は、
  » http://cgi12.plala.or.jp/yamamura/topics/index.cgi?page=33

をご覧下さい。本論文において、慢性涙小管炎H04.4 の治療法として、薬物療法とともに「涙小管切開術 (涙小管の管壁を切開する手術)」が推奨されています。2004年、涙小管切開術の長期的な転帰に関する論文が英国の医療機関から発表されましたので、論文要約をお伝えいたします。本疾患の起炎菌として、以前からアクチノミセス属の細菌「放線菌」がよく知られていますが、下記論文では放線菌の検出率は低かったようです。

涙小管炎: 涙小管切開術後に長期の涙流(症)を来たす頻度
Orbit. 2004 Mar;23(1):19-26.
Canaliculitis: the incidence of long-term epiphora following canaliculotomy.
Anand S, Hollingworth K, Kumar V, Sandramouli S.
Wolverhampton & Midland Counties Eye Infirmary, Wolverhampton, West Midlands, UK.
[要約の邦訳]
目的: 涙小管炎の手術治療後の長期的な転帰をレビューする
方法: 1995年1月から2001年12月までの期間に手術治療を行った涙小管炎全症例を手術記録で確認した。症例記録は後向きに調査し、特に診断の遅れ (診断前に２回以上の受診を要したとき、と定義した)、培養結果、手術後の転帰をレビューした。電話による問診表調査は、治療後の涙流(症)の頻度を評価するために利用した。症状を有する患者には、より一層の評価と治療を行うため、診察予約を提示した。
結果: 合計15症例 15眼, 女性13例, 男性 2例が確認された。平均年齢は 69.6才 (年齢分布 45-87才)であった。1症例は片眼の上・下の両涙小管炎を呈していた。他の 14例 (93.3%)は 下涙小管炎 であった。診断が遅れた症例は、15例中 7症例 (46.6%)であった。細菌培養結果では、ぶどう球菌 Staphylocococcus spp. は 66.6%に検出され、最も多い分離株 (26.6%)であった。放線菌 Actinomyces は15例中 2症例 (13.3%)のみから分離された。保存療法は 5症例 (33.3%)に試みられた。涙小管切開術 canaliculotomy の後、全症例の諸症状は解消した。流涙(症) epiphora は電話による問診調査にて治療眼 4眼で確認された。このうち、3眼には既存(先在)の涙道疾患があった。追跡調査は、平均 26か月 (調査期間 6-83か月)であった。
結論: 涙小管切開術は、術後涙流(症)の明白なリスクとならない安全で効果的な涙小管炎治療法である。

アレルギー性結膜炎-ヤケヒョウヒダニ-眼粘膜誘発試験

アレルギー性結膜炎H10.1 の点眼治療薬が市販される前に実施される臨床試験において、偽薬(プラセボ)投与群を対照とし、かつ、特定の感作抗原(アレルゲン)を用いて、臨床試験中に眼粘膜誘発試験を行いながら、効果(治療効果および予防効果)や有害事象(耐容性など)を評価する試験方法は、国内では主流ではありません。
また、塩酸レボカバスチン点眼液(国内商品名: リボスチン点眼液 0.025%) については、誘発試験による海外の臨床試験では雑草などの花粉症に有効とされていますが、ハウスダストに含まれるダニを抗原とする試験は現時点では下記の Mortemousque Bらの論文のみです (2005/12/18 PubMed オンライン検索にて)。因みに、本論文では、ダニ抗原点眼5分後、本剤を一回点眼しただけでは偽薬に比べて有意な治療効果がなかったと報告されています。

ヤケヒョウヒダニ による眼粘膜誘発試験によって惹起されたアレルギー性結膜炎に対する 0.05%メキタジン点眼液の効果と耐容性を 0.05%レボカバスチンおよび偽薬点眼と比較するランダム化二重盲検試験.
Br J Ophthalmol. 2004 Mar;88(3):336-40.
Randomised double masked trial comparing the efficacy and tolerance of 0.05% mequitazine eye drops versus 0.05% levocabastine and placebo in allergic conjunctivitis induced by a conjunctival provocation test with Dermatophagoides pteronyssinus.
Mortemousque B, Jacquet A, Richard C, Depont F, Colin J, Moore N.
Service d’Ophtalmologie, CHU de Bordeaux, 33076 Bordeaux, France.
[要約の邦訳(一部、意訳)]
目的: ハウスダスト (室内塵 house dust)のダニ mite, ヤケヒョウヒダニ (Dermatophagoides pteronyssinus) にアレルギーを有する以外に健康な被験者を対象として、0.05%メキタジン (mequitazine)点眼液と 0.05%レボカバスチン(levocabastine)および偽薬点眼を比較するランダム化二重盲検試験を実施した。
方法: 3つの並行実施の治療群を比較する二重マスク化、無作為化、単一施設試験. 少なくとも 2年間、ハウスダスト・ダニに対するアレルギー性結膜炎の病歴が確定されている 60名の健康成人が試験に参加し、完了した。眼粘膜誘発試験 (conjunctival provocation test CPT) は、スクリーニング時, 1週間後 (V2, visit 2), V2の 2週間後 (V3, visit 3)に行われた。治療薬 (訳者注: 偽薬を含む)は同一眼に点眼し、V2で CPT 5分後、その後 V3 まで一日2回点眼を続けた。 CPT試験の採点は、ヤケヒョウヒダニ抗原の点眼後、5, 10, 15, 60分時点で行った(スコア化)。スクリーニング時に決定した抗原量での試験(V2 curative test 治療効果を評価する試験), 抗原量を増やしたときの陽性率 (V3 preventive test 予防効果を評価する試験)を調査した。
結果: V2 (治療的)試験にて、発赤＋掻痒感スコア redness+itching score については、積極的治療群と偽薬群の間で有意な差はなかった。V3 (予防的) CPT試験にて、閾値用量で陽性反応となった症例数(a number of reactions at the threshold dose) は 偽薬 (60%, p = 0.01) や レボカバスチン (45%, p = 0.10)に比べて、メキタジン (20%) で低かった。
結論: 本試験において、CPT刺激後に一回点眼を行ったとき、抗ヒスタミン点眼薬は偽薬に比べて (訳者注:発赤＋掻痒感スコアで評価した) 治療効果優位性 curative superiority を明確に示すことはできなかった。しかしながら、2週間治療後であれば、0.05% メキタジン点眼液は偽薬に比べて CPTに対する反応の予防効果に優れていた。

  エントリー「レボカバスチン点眼液-予防的効果と治療的効果」
  » http://infohitomi.biz/archives/000066.html
もご一読下さい。
[用語解説]
  アレルギー情報センター
  » http://www.allergy.go.jp/allergy/yougo/ya.html
· ヤケヒョウヒダニ（Dermatophagoides pteronyssinus）
· 誘発試験
conjunctival provocation test (眼粘膜誘発試験 CPT)はアレルゲン点眼により結膜を直接刺激し、アレルギー性結膜炎を惹起する検査法です。

持続性抗ヒスタミン剤 メキタジン [洋名: Mequitazine]
医薬品インタビューフォーム(PDFファイル):
  » http://www.tsuruhara-seiyaku.co.jp/if_pdf/i_m30.pdf

2.製品の特徴及び有効性
メキタジンはフランスで開発され、ヒスタミンをはじめ各種のケミカルメディエーターに対して拮抗作用を有する。その作用は他の抗ヒスタミン剤に比し持続性で、また、中枢に対する作用は少ない。

H₁ブロッカー 塩酸レボカバスチン [洋名: levocabastine hydrochloride]
医薬品インタビューフォーム(PDFファイル):
  » http://www.nippon-shinyaku.co.jp/medicine/product/ra/livostin/data/interview_livostin_eye_0412.pdf

1.アレルギー性結膜炎に効果を示すH₁ブロッカー点眼液です。
2.強力で特異的なヒスタミンH₁拮抗作用を有します(モルモット、ラット、in vitro)。
3.アレルギー性結膜炎の主訴であるそう痒感、充血等を速やかに改善します。

訳者注: キーワード<levocabastine> & <conjunctival provocation test>(レボカバスチン＋眼粘膜誘発試験)でヒットした臨床試験
上記のMortemousque Bらの論文以外は、すべて花粉(grass pollen 雑草など)アレルギーを対象としていた(全 5編. 2005/12/18 PubMed オンライン検索にて)。

(1) J Fr Ophtalmol. 2005 Mar;28(3):244-50.
Comparison of three antiallergic eyedrops in a specific conjunctival provocation test: mequitazine, levocabastine and dexamethasone
Richard C, Bibas P, Lablache-Combier M, Allaire C.
Laboratoire Chauvin/Bausch & Lomb, Montpellier, France.
(2) J Allergy Clin Immunol. 1996 Dec;98(6 Pt 1):1045-50.
Comparison of effects of topical levocabastine and nedocromil sodium on the early response in a conjunctival provocation test with allergen.Hammann C, Kammerer R, Gerber M, Spertini F.
Department of Medicine, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne, Switzerland.
(3) Allergy. 1990 Jan;45(1):18-21.
Topical levocabastine protects better than sodium cromoglycate and placebo in conjunctival provocation tests.
Rimas M, Kjellman NI, Blychert LO, Bjorksten B.
Department of Pediatrics, Faculty of Health Sciences, Linkoping University, Sweden.
(4) J Allergy Clin Immunol. 1988 Oct;82(4):590-4.
Effect of levocabastine, a new H1 antagonist, in a conjunctival provocation test with allergens.
Zuber P, Pecoud A.
Department of Medicine, Centre Hospitalier Universitaire, Lausanne, Switzerland.
(5) Int Arch Allergy Appl Immunol. 1987;82(3-4):541-3.
Effect of a new selective H1 receptor antagonist (levocabastine) in a nasal and conjunctival provocation test.
Pecoud A, Zuber P, Kolly M.